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Individuazione precoce della malattia renale diabetica mediante proteomica urinaria e successivo intervento con Spironolattone per ritardare la progressione: studio PRIORITY

La microalbuminuria è un segno precoce di malattie renali nelle persone con diabete e indica un aumento del rischio di malattie cardiovascolari.
Si è determinato se un punteggio di classificazione del rischio proteomico urinario ( CKD273 ) sia associato allo sviluppo di microalbuminuria e se la progressione verso la microalbuminuria possa essere prevenuta con lo Spironolattone ( Spirolang ), antagonista del recettore dei mineralcorticoidi.

Nello studio multicentrico, prospettico, osservazionale con studio randomizzato controllato incorporato PRIORITY, sono state reclutate persone con diabete di tipo 2, normale escrezione urinaria di albumina e funzione renale preservata da 15 Centri specializzati in 10 Paesi europei.
Tutti i partecipanti ( coorte osservazionale ) sono stati testati con il classificatore CKD273 e classificati come ad alto rischio ( punteggio del classificatore CKD273 superiore a 0.154 ) oppure a basso rischio ( inferiore o uguale a 0.154 ).

I partecipanti classificati ad alto rischio sono stati inseriti in uno studio controllato randomizzato e assegnati in modo casuale a ricevere Spironolattone 25 mg una volta al giorno o placebo abbinato ( coorte di studio ).

L'endpoint primario era lo sviluppo di microalbuminuria confermata in tutti gli individui con dati disponibili ( coorte osservazionale ).

Gli endpoint secondari includevano la riduzione dell'incidenza di microalbuminuria con Spironolattone ( coorte di studio, popolazione intent-to-treat [ ITT ] ) e l'associazione tra il punteggio di rischio CKD273 e le misure di funzionalità renale compromessa sulla base della velocità di filtrazione glomerulare stimata ( eGFR; coorte osservazionale ).

Eventi avversi ( in particolare ginecomastia e iperpotassiemia ) ed eventi avversi gravi sono stati registrati per la popolazione intention-to-treat ( coorte di studio ).

Tra marzo 2014 e settembre 2018 sono stati arruolati e seguiti 1.775 partecipanti ( coorte osservazionale ), 1.559 su 1.775 partecipanti ( 88% ) avevano un pattern proteomico urinario a basso rischio e 216 ( 12% ) avevano un pattern ad alto rischio, di cui 209 sono stati inclusi nella coorte di studio e assegnati a Spironolattone ( n=102 ) o placebo ( n=107 ).

Il tempo mediano complessivo di follow-up è stato di 2.51 anni.

La progressione alla microalbuminuria è stata osservata in 61 su 216 partecipanti ( 28% ) ad alto rischio e in 139 su 1.559 partecipanti ( 9% ) a basso rischio ( hazard ratio, HR 2.48; P minore di 0.0001, dopo l'aggiustamento per le variabili basali di età, sesso, HbA1c, pressione sanguigna sistolica, retinopatia, rapporto albumina / creatinina urinaria UACR ed eGFR ).

Lo sviluppo di funzionalità renale compromessa ( eGFR inferiore a 60 ml/min per 1.73 m2 ) è stato osservato in 48 su 184 partecipanti ( 26% ) ad alto rischio e in 119 su 1.423 partecipanti ( 8% ) a basso rischio ( HR 3.50, dopo aggiustamento per le variabili di base ).

Una riduzione del 30% dell'eGFR rispetto al basale ( endpoint post-hoc ) è stata osservata in 42 dei 216 partecipanti ( 19% ) ad alto rischio e in 62 dei 1.559 partecipanti ( 4% ) a basso rischio ( HR 5.15; P minore di 0.0001, dopo l'aggiustamento per eGFR e UACR basali ).

Nella coorte di studio intention-to-treat, lo sviluppo di microalbuminuria è stato osservato in 35 su 107 pazienti ( 33% ) nel gruppo placebo e in 26 su 102 ( 25% ) nel gruppo Spironolattone ( HR 0.81; P=0.41 ).

Nell'analisi di sicurezza ( coorte di studio ITT ), eventi di concentrazioni plasmatiche di potassio superiori a 5.5 mmol/l sono stati osservati in 13 su 102 partecipanti ( 13% ) al gruppo Spironolattone e in 4 su 107 partecipanti ( 4% ) al gruppo placebo, e la ginecomastia è stata osservata in 3 partecipanti ( 3% ) nel gruppo Spironolattone e nessuno nel gruppo placebo.

Un paziente è deceduto nel gruppo placebo a causa di un evento cardiaco ( considerato probabilmente correlato al farmaco in studio ) e un paziente è deceduto nel gruppo Spironolattone a causa di tumore, ritenuto non-correlato al farmaco in studio.

Nelle persone con diabete di tipo 2 e normoalbuminuria, un punteggio ad alto rischio secondo il classificatore proteomico urinario CKD273 è stato associato a un aumentato rischio di progressione a microalbuminuria su una mediana di 2.5 anni, indipendentemente dalle caratteristiche cliniche.
Tuttavia, lo Spironolattone non ha impedito la progressione a microalbuminuria nei pazienti ad alto rischio. ( Xagena2020 )

Tofte N et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2020; 8: 301-312

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